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Science子刊:揭示锻炼引发心律失常性心肌病患者出现大规模心肌细胞死亡机制

2021年2月21日讯/生物谷BIOON/---心脏性猝死(sudden cardiac death, SCD)是心脏电传导系统发生故障的结果。在美国,每年有近50万人死于心脏性猝死。

年轻运动员心脏性猝死的主要原因是心律失常性心肌病(arrhythmogenic cardiomyopathy, ACM)。ACM是一种遗传性疾病,在这种疾病中,随着时间的推移,健康的心肌被瘢痕组织(纤维化)和脂肪所取代。

在一项新的研究中,美国佛罗里达州立大学医学院生物医学科学助理教授Stephen Chelko及其团队对这种疾病背后的病理特征以及有希望的预防途径有了更好的理解。相关研究结果发表在2021年2月17日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Exercise triggers CAPN1-mediated AIF truncation, inducing myocyte cell death in arrhythmogenic cardiomyopathy”。

Science子刊:揭示锻炼引发心律失常性心肌病患者出现大规模心肌细胞死亡机制


图片来源:CC0 Public Domain。

患有ACM的人携带引起心律失常的突变,如果管理和治疗得当,通常不会致命。然而,Chelko发现,锻炼不仅会放大这些心律失常,而且会导致大量细胞死亡。他们唯一的选择就是不参加本该健康而有意义的活动:锻炼。

Chelko说说,“有一些极其讽刺的是,已知对心脏健康有益的锻炼导致ACM受试者的细胞死亡。如今,我们知道,耐力锻炼(endurance exercise)尤其会导致患有这种遗传性心脏病的人因线粒体功能障碍而出现大规模的心肌细胞死亡。”

人体几乎每个细胞中都有数千个线粒体,它们加工氧气并将食物转化为能量。它们被认为是所有细胞的能量工厂(它们产生了我们身体正常运作所需的90%的能量),它们还扮演着另一个重要角色:保护性的抗氧化剂。

当线粒体不能正常起作用时,心脏中的心肌细胞死亡,健康的心肌就会被瘢痕组织和脂肪细胞所取代。最终,心脏的正常电信号被降低为由下腔发出的不稳定和无序的脉冲,从而导致在剧烈运动时无法正常泵血。如果不立即就医,几分钟内就会死亡。

Chelko的这项研究直指线粒体功能障碍的核心过程。Chelko说,“最终,线粒体变得不堪重负,并释放'死亡信号',一旦发送到细胞核中,这些信号会启动大规模的DNA断裂和细胞死亡。这项新的研究揭示了锻炼诱导线粒体介导的细胞死亡在ACM心脏中的致病作用。”

除了对相关过程有更好的理解外,Chelko还发现,可以通过抑制两种不同的线粒体蛋白---钙蛋白酶1(CAPN1)和凋亡诱导因子(AIF)---来阻止细胞死亡。其中的一种方法利用了意大利帕多瓦国家研究委员会为Chelko的这项研究开发的一种新型靶向肽:AIF模拟肽(AIF-mimetic peptide)。

这一发现为开发防止心肌细胞死亡、心脏功能障碍和导致ACM患者致命后果的病理进展的新型治疗方案开辟了道路。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Stephen P. Chelko et al. Exercise triggers CAPN1-mediated AIF truncation, inducing myocyte cell death in arrhythmogenic cardiomyopathy. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abf0891.

2.Researcher develops new possibilities to prevent sudden cardiac death
https://news.fsu.edu/news/health-medicine/2021/02/17/fsu-college-of-medicine-researcher-develops-new-possibilities-to-prevent-sudden-cardiac-death/

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